Cada célula femenina conserva uno de sus dos cromosomas X inactivado para evitar un exceso de dosis genética. Ese apagado, conocido como inactivación del cromosoma X, depende en gran parte del ARN Xist, que ayuda a mantener el cromosoma compactado y silencioso. Cuando ese sistema se altera, las consecuencias pueden ser profundas
Un silenciamiento distinto en las células B
Investigadores de la Universidad de Pensilvania estudiaron cómo funciona este proceso en las células B, un tipo de glóbulo blanco clave para la respuesta inmune. Los resultados muestran que estas células regulan la inactivación del cromosoma X de una manera diferente a la observada en otras células del organismo
En su estado naïve, las células B no muestran de forma visible al ARN Xist sobre el cromosoma inactivo. Sin embargo, ese cromosoma conserva marcas químicas de respaldo, como la metilación del ADN y H3K27me3, que actúan como memoria epigenética del silenciamiento adquirido durante el desarrollo temprano
Cuando las células B se activan, reaparecen otras señales de apagado por vías que pueden depender de Xist o no. El hallazgo sugiere que estas células usan mecanismos propios para sostener la inactivación del cromosoma X
Qué ocurre cuando falla Xist
El segundo estudio analizó qué pasa cuando ese sistema se rompe. Para ello, el equipo eliminó el gen Xist en células B de modelos preclínicos y observó rasgos parecidos a los del lupus eritematoso sistémico, además de un empeoramiento de los fenotipos ya existentes
La pérdida de Xist alteró el funcionamiento de esas células, sobre todo en contextos de inflamación crónica. Los investigadores sostienen que esto aporta un mecanismo patogénico nuevo para entender por qué el lupus afecta mucho más a mujeres que a varones
El cromosoma X concentra muchos genes relacionados con el sistema inmunitario, entre ellos TLR7, cuya sobreexpresión puede impulsar el lupus. Tanto en modelos experimentales como en pacientes con la enfermedad, las células B mostraron una localización anómala de Xist y una expresión irregular de esos genes
Una pista para otras enfermedades autoinmunes
El lupus afecta a mujeres en entre el 85% y el 90% de los casos, una desigualdad que durante años no tuvo una explicación molecular clara. Estos estudios ayudan a llenar ese vacío y conectan la regulación epigenética del cromosoma X con la vulnerabilidad femenina a este tipo de patologías
El siguiente paso será revisar otras enfermedades autoinmunes con sesgo femenino, como la esclerosis sistémica o la artritis reumatoide, para ver si también presentan fallas en el mantenimiento de la inactivación del cromosoma X